นักวิทยาศาสตร์ค้นพบกลไกที่เซลล์มะเร็งใช้เพื่อซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากรังสีรักษา

ทีมนักวิทยาศาสตร์ที่นำโดย Dr. Kei-ichi TAKATA จาก Center for Genomic Integrity (CGI) ภายใน Institute for Basic Science (IBS) ได้ค้นพบกลไกการซ่อมแซม DNA ชนิดใหม่ที่เซลล์มะเร็งใช้ในการฟื้นตัวจากรุ่นต่อไป การรักษาด้วยรังสีรักษามะเร็ง การรักษาด้วยรังสีไอออไนซ์ (IR) มักใช้ในการรักษามะเร็ง และเชื่อว่าจะทำลายเซลล์มะเร็งโดยกระตุ้นให้เกิดการแตกตัวของดีเอ็นเอ เกมบาคาร่า รังสีรักษาชนิดใหม่ล่าสุดใช้ประโยชน์จากรังสีที่ผลิตโดยเครื่องเร่งอนุภาคซึ่งประกอบด้วยอนุภาคหนักที่มีประจุ เช่น คาร์บอนไอออน เครื่องเร่งอนุภาคจะเร่งไอออนของคาร์บอนให้มีความเร็วประมาณ 70% ของความเร็วแสง ซึ่งจะชนและทำลาย DNA ของเซลล์มะเร็ง

ไอออนเหล่านี้มีการถ่ายโอนพลังงานเชิงเส้นสูง (LET) และปล่อยพลังงานส่วนใหญ่ออกมาในช่วงสั้นๆ เรียกว่า Bragg peak การฉายรังสีรักษามะเร็งในยุคต่อไปทำงานโดยเน้นจุดสูงสุดของ Bragg บนเนื้องอก ซึ่งมีประโยชน์เพิ่มเติมในการลดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อปกติโดยรอบให้น้อยที่สุด เมื่อเทียบกับรังสี LET ต่ำที่ใช้กันทั่วไป เช่น รังสีแกมมาหรือรังสีเอกซ์

ปัจจุบันมีสถานพยาบาลเพียงไม่กี่แห่งในโลกเท่านั้นที่มีความสามารถในการให้การรักษาด้วยรังสีแห่งยุคหน้านี้ แม้ว่าจะมีมากขึ้นในอนาคต

รอยโรคของ DNA ที่เกิดจากการทิ้งระเบิดด้วยไอออนหนัก (การแผ่รังสี LET สูง) นั้น "ซับซ้อน" กว่ารอยโรคที่เกิดจากการฉายรังสีแบบดั้งเดิม (การแผ่รังสี LET ต่ำ) อดีตมีความเสียหายของ DNA เพิ่มเติม เช่น apurinic/apyrimidinic (AP) site และ thymine glycol (Tg) ในบริเวณใกล้เคียงกับตำแหน่ง double-strand breaks (DSB) ซึ่งยากต่อการซ่อมแซมมากกว่าความเสียหายของ DNA ทั่วไป เป็นผลให้การรักษาขั้นสูงมีความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อหน่วยปริมาณรังสีมากกว่าการฉายรังสี LET ต่ำ

สิ่งนี้ทำให้การบำบัดด้วยรังสียุคหน้าเป็นอาวุธที่ทรงพลังในการต่อต้านเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาอย่างเต็มที่ว่ารอยโรคที่เกิดจาก LET สูงเหล่านี้ถูกประมวลผลอย่างไรในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เนื่องจากความเสียหายของ DNA จากการทิ้งระเบิดด้วยไอออนหนักเป็นกระบวนการที่ไม่ค่อยเกิดขึ้นในธรรมชาติ (เช่น มีโอกาสสูงในอวกาศ) การค้นหากลไกการซ่อมแซม DSB ที่ซับซ้อนเป็นงานวิจัยที่น่าสนใจ เนื่องจากการปิดกั้นกลไกการซ่อมแซมเซลล์มะเร็งสามารถช่วยให้การรักษาด้วยการฉายรังสีแบบใหม่มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

เพื่อดำเนินการวิจัย ทีมงาน IBS ได้ไปเยี่ยมชมโรงพยาบาล QST ในประเทศญี่ปุ่นเพื่อใช้ซินโครตรอนชื่อ HIMAC (Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba) ซึ่งมีความสามารถในการผลิตรังสี LET สูง มีการติดตั้งซินโครตรอนที่คล้ายกันที่ Yonsei University และอีกเครื่องหนึ่งมีกำหนดจะติดตั้งที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยแห่งชาติโซลใน Kijang ในปี 2027 ทีมวิจัยของ Dr. Takata ตั้งใจที่จะช่วยสร้างโครงการวิจัยพื้นฐานโดยใช้ซินโครตรอนเหล่านี้ในเกาหลีใต้เพื่อปรับปรุงไอออนหนัก การบำบัดในผู้ป่วยมะเร็ง.

ทีมวิจัยของ Dr. Takata ค้นพบว่า DNA polymerase θ (POLQ) เป็นปัจจัยสำคัญในการซ่อมแซม DSB ที่ซับซ้อน เช่น ที่เกิดจากการทิ้งระเบิดด้วยไอออนหนัก POLQ เป็น DNA polymerase เฉพาะที่สามารถทำการรวม end-joining ที่ใช้ microhomology เช่นเดียวกับการสังเคราะห์ translesion (TLS) ทั่วทั้งไซต์ abasic (AP) และ thymine glycol (Tg) กิจกรรม TLS นี้พบว่าเป็นปัจจัยสำคัญทางชีววิทยาที่ช่วยให้สามารถซ่อมแซม DSB ที่ซับซ้อนได้

Ms. SUNG Yubin หนึ่งในผู้ร่วมเขียนคนแรกอธิบายว่า "เราได้แสดงหลักฐานว่ากิจกรรม TLS ของ POLQ มีบทบาทสำคัญในการซ่อมแซม hiLET-DSB เราพบว่า POLQ หลอมและขยายวัสดุพิมพ์ที่เลียนแบบ DSB ที่ซับซ้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ"

นักวิจัยยังค้นพบว่าการป้องกันการแสดงออกของ POLQ ในเซลล์มะเร็งจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการรักษาด้วยรังสีแบบใหม่อย่างมาก

เราแสดงให้เห็นว่าการหยุดชะงักทางพันธุกรรมของPOLQส่งผลให้เกิดการแบ่งโครมาทิดเพิ่มขึ้นและความไวของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วยรังสี LET สูง"

Mr. Yi Geunil ผู้ร่วมเขียนคนแรก

เราแนะนำ

ผลของความเสียหายของ DNA ต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ไข่และการพัฒนาของตัวอ่อนระยะแรก

Shen YIN และคณะ Frontiers of Agricultural Science and Engineering, 2014

โปรตีนแสงจันทร์ในเมแทบอลิซึมของเนื้องอกและอีพิเจเนติกส์

Lei Lv และคณะ Frontiers of Medicine, 2021

การกำหนดเป้าหมายโปรตีน c-Myc ที่ "ไม่สามารถต้านทานได้" โดยการตายของสารสังเคราะห์

Chen Wang และคณะ Frontiers of Medicine, 2021

การแก้ไขจีโนมในร่างกายนั้นประสบความสำเร็จด้วยเทคโนโลยี CRISPR ที่หลากหลาย

Xun Ma et al., การวิจัยทางสัตววิทยา, 2018

ขับเคลื่อนโดย

ทีมวิจัยใช้เทคนิคทางชีวเคมีและ Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) เพื่อค้นหาว่าโปรตีน POLQ สามารถซ่อมแซมโมเลกุล DNA สังเคราะห์ที่เลียนแบบ DSB ที่ซับซ้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งหมายความว่า POLQ สามารถเป็นเป้าหมายของยาใหม่ที่เป็นไปได้เพื่อเพิ่มความเสี่ยงของเซลล์มะเร็งต่อความเสียหายจากรังสีที่ซับซ้อน

ระบบการทดสอบ FRET โมเลกุลเดี่ยวเพื่อตรวจสอบการหลอม POLQ ที่ใช้สื่อกลางและการขยาย DNA ได้รับการพัฒนาโดยความร่วมมือกับ Prof. KIM Hajin และ Mr. KIM Chanwoo ที่ UNIST Ms. RA Jae Sun จาก IBS-CGI วิเคราะห์การแตกของโครมาทิดซึ่งเกิดจากรังสี LET สูง Prof. FUJIMORI Akira และ Mr. HIRAKAWA Hirokazu จาก QST และ Prof. KATO Takamitsu จาก Colorado State University ช่วยกันทำการทดลองกับ HIMAC

ศาสตราจารย์ทาคาตะกล่าวว่า "เราภูมิใจที่จะประกาศการตีพิมพ์บทความของเรา ซึ่งเกิดขึ้นได้จากการทำงานเป็นทีมที่ยอดเยี่ยมของทุกคนที่เกี่ยวข้องเท่านั้น การค้นพบของเราให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับกลไกการซ่อมแซม hiLET-DSB ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และแนะนำเพิ่มเติมว่า การยับยั้ง POLQ อาจเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยรังสีไอออนหนัก"

งานนี้เผยแพร่ใน Nucleic Acids Research เมื่อวันที่ 20 กุมภาพันธ์ 2023