กลยุทธ์การมีส่วนร่วมของ T-cell แบบจำเพาะเจาะจงของ SARS-CoV-2 ที่พุ่งสูงขึ้นเพื่อควบคุมการติดเชื้อ SARS-CoV-2 กลยุทธ์ใหม่ในการควบคุมการติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2 (SARS-CoV-2) กลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง โดยใช้ตัวประสาน T-cell แบบจำเพาะคู่เพื่อกำหนดเป้าหมายการขัดขวาง SARS-CoV-2 โปรตีน กลยุทธ์การมีส่วนร่วมของ T เซลล์แบบเจาะจงที่พุ่งเป้าอย่างรวดเร็วให้การป้องกันสองชั้นต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ในร่างกาย  สล็อต กลยุทธ์การมีส่วนร่วมของ T เซลล์แบบเจาะจงที่พุ่งเป้าอย่างรวดเร็วให้การป้องกันสองชั้นต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ในร่างกาย เครดิตรูปภาพ: Tsuguliev/Shutterstock.com

แม้ว่าการพัฒนาอย่างรวดเร็วของวัคซีนและโมโนโคลนอลแอนติบอดีประสบความสำเร็จในการจำกัดความรุนแรงและอัตราการเสียชีวิตระหว่างการแพร่ระบาดของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) แต่การเกิดขึ้นของสายพันธุ์ใหม่ที่มีการกลายพันธุ์แบบหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันยังคงสร้างความกังวลเป็นระยะๆ

กำลังมีการสำรวจเทคโนโลยีต้านไวรัสที่ประกอบด้วยโมเลกุลขนาดเล็กที่กำหนดเป้าหมายการเข้ามาของไวรัสและการจำลองแบบของ SARS-CoV-2 และบางส่วนเหล่านี้ เช่น Paxlovid ได้รับการอนุมัติสำหรับการใช้งานทางคลินิก การทำให้แอนติบอดีเป็นกลางยังประสบความสำเร็จค่อนข้างมากในการต่อต้าน SARS-CoV-2 ในช่วงแรกของการใช้ทางคลินิก

การบำบัดด้วยแอนติบอดีเหล่านี้จำนวนมากมุ่งเป้าไปที่ตัวรับเอนไซม์ที่เปลี่ยนสภาพของเอนไซม์-2 (ACE-2) ซึ่งเป็นตัวรับหลักสำหรับการเข้าสู่ SARS-CoV-2

อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ของโปรตีนขัดขวางแบบใหม่ยังคงท้าทายประสิทธิภาพของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง และแนวทางใหม่ๆ นอกเหนือจากตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่มีอยู่และแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง มีความจำเป็นในการต่อสู้กับสายพันธุ์ SARS-CoV-2 ที่เกิดขึ้นใหม่แอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่ซึ่งกำหนดเป้าหมายอีพิโทปสองตัวและฟิวชันโปรตีนที่มีความจำเพาะแบบคู่ด้วยแขน ACE-2 ที่ละลายได้และแขนแอนติบอดียังได้รับการพัฒนาเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพการทำให้เป็นกลางในขณะเดียวกันก็กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ของภูมิคุ้มกันที่หลีกเลี่ยงได้ สล็อต 888

นักวิจัยได้พัฒนาตัวประสาน T-cell ที่มีความจำเพาะแบบคู่ (S-BiTE) ซึ่งมีเป้าหมายที่โปรตีนสไปค์ของ SARS-CoV-2 ในการศึกษานี้ฟิวชันโปรตีนนี้ประกอบรวมด้วยโดเมน ACE-2 ที่อยู่นอกเซลล์สำหรับการปิดกั้นการเข้ามาของไวรัสและแอนติ-CD3ε (คลัสเตอร์ของความแตกต่าง 3ε) ชิ้นส่วนตัวแปรสายเดี่ยว (scFv) เพื่อกำจัดเซลล์ที่ผลิตไวรัสโดยการเปิดใช้งานทีเซลล์ลิแกนด์นอกเซลล์ ACE-2 ถูกใช้เพื่อระบุเซลล์ที่แสดงโปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 ซึ่งคล้ายกับเซลล์ที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ในร่างกาย โดเมนภายนอกเซลล์ชนิดโมโนวาเลนต์ของ ACE-2 แสดงความสัมพันธ์สูงสำหรับโดเมนการจับฟิวชันโปรตีนรีเซพเตอร์ของ SARS-CoV-2 สไปค์-Fc (RBD)

เมื่อเปรียบเทียบกับแอนติบอดีต้าน CD3 ของผู้ปกครองที่เป็นไบวาเลนต์แล้ว แอนติ-CD3ε scFv ชนิดโมโนวาเลนต์มีสัมพรรคภาพที่ลดลงสำหรับ CD3ε ซึ่งทำให้มั่นใจได้ว่าทีเซลล์จะไม่ผูกมัดและถูกกระตุ้นหากโปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 ขาดหายไป

การทดสอบการเปิดใช้งานทีเซลล์โดยใช้เซลล์ที่เพาะเลี้ยงร่วมกันซึ่งแสดงโปรตีนสไปค์ของ SARS-CoV-2 ได้ดำเนินการในหลอดทดลองเพื่อทดสอบความสามารถในการกระตุ้นทีเซลล์ของ S-BiTE ความเป็นพิษต่อเซลล์ของ S-BiTE ยังถูกเปรียบเทียบกับของโปรตีนหลอมรวม ACE-2-human immunoglobulin g (IgG1) Fcนอกจากนี้ ระบบการผลิต SARS-CoV-2 ที่จำลองแบบปลอมถูกใช้เพื่อทดสอบประสิทธิภาพของ S-BiTE ในการป้องกันการปล่อยไวรัส ความเป็นพิษต่อเซลล์ของ S- BiTE ยังได้รับการทดสอบในร่างกาย

นอกจากนี้ โปรไฟล์ด้านความปลอดภัยของ S-BiTE ยังได้รับการทดสอบโดยใช้แบบจำลองของหนูเพื่อให้แน่ใจว่าจะไม่ทำให้เซลล์ T ลดลงหรือกระตุ้นการทำงานที่ไม่ต้องการเซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อมีเซนไคม์ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเพื่อให้แสดง S-BiTE ได้อย่างเสถียร และการกระจายตัวทางชีวภาพแบบพิเศษของเซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อมีเซนไคม์ในปอดยังบ่งชี้ถึงศักยภาพในการใช้รักษาโรคปอดบวมที่เกิดจาก SARS-CoV-2